巨噬细胞极化标志物及其功能

巨噬细胞（Macrophages，缩写为m?）是一种位于组织内的白血球，也称组织细胞（histocyte），源自单核细胞，由血液中的单核细胞穿过血管后分化而成。单核细胞进入结缔组织后，体积增大，内质网和线粒体增生，溶酶体增多，吞噬功能增强。其寿命因所在组织器官而异，一般可存活数月或更长。

巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞，在脊椎动物体内参与非特异性防卫（先天性免疫）和特异性防卫（细胞免疫）。巨噬细胞属于免疫细胞，有多种功能，是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象。巨噬细胞容易获得，便于培养，并可进行纯化，在条件适宜下可生活2-3周，多用做原代培养，属不繁殖细胞群，难以长期生存。

巨噬细胞的功能：

1.吞噬作用

巨噬细胞，人类免疫系统的精灵。既能“上天”吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌等外来侵略者；又能“入地”吞噬和消灭肿瘤细胞、自身衰老和死亡的细胞，并能发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能的抗原递呈细胞。

吞噬作用在慢性炎症中很重要，因为炎症的早期阶段由中性粒细胞主导，如果中性粒细胞衰老，释放趋化因子，吸引巨噬细胞，然后被巨噬细胞摄取。

当巨噬细胞摄取病原体时，病原体被困在吞噬体中，然后与溶酶体融合。在吞噬溶酶体中，酶和有毒过氧化物消化病原体。然而，一些细菌，如结核分枝杆菌，已经对这些分解方法产生了抵抗力，因此会在肺部留下纤维化病灶。巨噬细胞在最终因自身吞噬分解化合物而死亡之前，可以吞噬100多种细菌。

2.抗原递呈

巨噬细胞是一种抗原递呈细胞（APC），非已抗原（如细菌抗原或可溶性抗原）以非特异性方式与巨噬细胞结合，后者借助吞噬、胞饮、吸附或FcR、CR1介导的调理作用摄取抗原，天然抗原在吞噬溶酶体内被降解，90%以上的成分被完全裂解为氨基酸并失去免疫原性，10%左右降解为具有α-螺旋结构的免疫原性肽段，该免疫原性片段与MHC-Ⅱ分子结合被转移到细胞膜表面，之后和T细胞结合，将抗原递给辅助性T细胞（TH）。

3.巨噬细胞极化

在适当的刺激下，巨噬细胞被激活成不同的炎症状态，包括M1（经典激活）和M2（选择性激活）两类。M1巨噬细胞具有促炎作用，与细菌及细胞内病原体的免疫反应相关。相反，M2具有抗炎作用，在血管生成和伤口愈合中发挥功能。M2也与辅助性T细胞2（Th2）反应相关，如抗蠕虫免疫力、哮喘和过敏。

M1巨噬细胞

M1型巨噬细胞主要通过天然和适应性免疫反应在Th1细胞募集，抵抗病原体和肿瘤控制中发挥作用。其通常是由病原体、LPS、GM-CSF、IFNG、TNFα活化。与M1极化相关的遗传标志物包括IL1a、IL1b、IL6、NOS2、TLR2、TLR4、CD80和CD86。

替代活化型M2巨噬细胞

对于M2型巨噬细胞，激活是通过IL4、IL10和IL13等细胞因子。值得注意的是，M1和M2表型是连续的，因此处于中间范围的巨噬细胞可以同时表达一些标志物。

与经典活化亚型相反，替代活化的亚型表达相反的表达谱：下调IL-12和IL-23，上调IL-10和IL-1RA 。此外，M2巨噬细胞表达较低的炎症细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α。M2巨噬细胞在病原体清除、抗炎反应和代谢以及伤口愈合、组织重塑、免疫调节、肿瘤进展和恶性肿瘤中发挥作用。

M2巨噬细胞亚型

针对巨噬细胞不同的刺激，已知有四种M2亚型：M2a、M2b、M2c和M2d。这些亚型因其细胞表面标志物、分泌的细胞因子和生物功能不同而各不相同。然而，所有M2巨噬细胞亚型都共同表达IL-10。

• M2a巨噬细胞：由IL-4或IL-13活化。IL-4反过来促进甘露糖受体（CD206）的表达。经证实，进一步上调 IL-10、TGF-b、CCL17、CCL18和CCL22能促进细胞生长、组织修复和胞吞作用。
• M2b巨噬细胞：由免疫复合物、Toll样受体（TLR）配体和IL-1b活化。活化后，这种亚型释放促炎和抗炎细胞因子TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-10。M2b巨噬细胞在免疫反应和炎症的调节中发挥作用。
• M2c巨噬细胞：由糖皮质激素、IL-10和TGF-b（和灭活的巨噬细胞）活化。这种亚型的特征是高效表达抗炎IL-10、促纤维化因子TGF-b、CCL16、CCL18以及Mer受体酪氨酸激酶（MerTK），其中MerTK能促进凋亡细胞吞噬。
• M2d巨噬细胞：由TLR拮抗剂、IL-6和腺苷活化。腺苷促进IL-10和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，这个过程能加剧血管生成和肿瘤进展。

巨噬细胞的表面标记有哪些？

• CD68和CD11b是所有巨噬细胞都表达的标记。M1和M2巨噬细胞又有各自特定的标记。
• M1巨噬细胞可以选择CD80、CD86、CD64、CD16和CD32作为标记。此外，M1中的一氧化氮合酶（iNOS）的表达也可以作为表型标记。
• M2巨噬细胞的主要标记是CD163和CD206。此外，精氨酸酶1（Arg1）和DECTIN-1也是用于鉴定M2巨噬细胞的理想表型指标。

研究还显示，FIZZ1、Ym1和Ly6C 也可以用作与M1或M2巨噬细胞亚群相关的表面标记。